За Гейбом и Лиан теперь ведётся охота после того, как они раскрыли причастность Агентства к вирусу Syphon Filter. Оперативник Агентства Диллон Морган берёт в плен Лиан на складах ФарКом, заставляя тем самым Гейба и команду биохимической защиты, встретится с бывшей сотрудницей Агентства – Терезой Липан. Но они не смогли, так как истребители Агентства сбивают их транспортный самолёт над горами в Колорадо, и Гейб с лейтенантом команды биохимической защиты Джейсоном Чейнсом направляются вниз по горам в поисках сбитого самолёта и, находившихся в нём, дисков с данными. Майкл Арчер пытается остановить их любой ценой.

Группа конспираторов, включаю Мару Арамову и директора Агентства Лайла Стивенса, обещают доставить вирус не честному китайскому генералу по имени Ши-Хао. Тем временем, Лиан приходит в себя на американской военной авиабазе, где Морган и ещё два оперативника работают с доктором Ельзой Вессенджер из компании ФарКом, чтобы извлечь заражённую плазму из подопытных людей. Лиан узнаёт, что один из подопытных - Фаган, который был ещё жив после выстрела и сотрудники Агентства успели взять у него образец плазмы.

В конце концов, Лиан сбегает из медицинского корпуса и допрашивает агента Томаса Холмана и узнаёт об операциях, планируемых Морганом для выставочного центра ФарКом, чтобы найти расшифровочные диски. Она покидает базу на вертолёте и объединяется с Логаном, чтобы отбить отряды Арчера. Гейб убивает Арчера, пока тот пытался ускользнуть, и захватывает данные ФарКом.

Гейб, Лиан и Тереза преследуют Холмана до экспо центра и нейтрализуют Моргана, до того как он получает диски, которые искал. После расшифровки данных ФарКом, Тереза понимает, что некоторая информация отсутствует. Другая часть должна быть у Юрия Грегорьева, командира русских войск, который появлялся на складах, перед тем как Логан улетел. Так как Лиан и Юрий знали друг друга, они договорились встретиться в Москве.

Арамова вмешивается в их встречу и преследует Грегорьева. Потом выясняется, что это был всего лишь самозванец, работавший на Мару и пытавшийся найти недостоющюю часть данных. Он сознаётся, что настоящий Грегорьев находится в русской тюрьме в Алжире, в которой когда-то держали Лиан. Грегорьев раскрыл крота, который хотел продать вирус Ши-Хао, по этому вмешалась Арамова. Лиан отправляется в тюрьму, чтобы остановить казнь Григорьева, но слабеет от вируса. Гейб забирает её обратно в штаты, в то время как Григорьев обещает разделаться с Ши-Хао.

Гейб и Тереза возвращаются в безопасное место в Вирджинии к Лоуренсу Маджари – внештатному патологу. Они решают обменять недостоющюю часть данных ФарКом на вакцину для Лиан. В лаборатории Агентства в Нью-Йорке Гейб попадает в ловушку Стивенса, но ему удаётся сбежать и заставить доктора Вессинджер дать ему вакцину. Так же Гейб встречает Ченса, выжившего после миссии в Колорадо и освобождает его.

Совершив фантастический побег из лабораторий и выбравшись на поверхность, Гейб поспешил назад к вертолёту, но провалились в канализацию, после того как Стивенс и несколько оперативников Агентства уничтожили часть улиц. К счастью, Гейбу и Терезе удалось прижать Стивенса и хлоднокровно его убить.

Они пробрались к вертолёту и встретили там Ченса в непробиваемой броне. Ченс стреляет в Терезу. Всё это время он работал на Агентство. Гейб догадывался об этом, с тех пор как Агентство вычислило его в горах в Колорадо. Завязывается перестрелка и Гейб убивает человека, которому он доверял, из специального дробовика, который буквально затолкал Ченса под винты вертолёта. Тем не менее Тереза погибла.

Репортаж новостей повествует о том, что существование Агентства теперь рассекречено и государственный секретарь США Винсент Хадден обещает, что государство займётся расследованием. Гейб лечит Лиан, и они хоронят Терезу. Он, Лиан и Лоуренс стоят у могилы и обещают бороться, в то время как за ними наблюдают солдаты. Хадден и Арамова сходят с вертолета, и она говорит, что Администрация вскоре позволит Хаддену стать президентом. Он мог покончить с этим здесь и сейчас, но у Хаддена другие планы на счёт Гейба.

Габриэль Логан (Gabriel Logan)- сотрудник Агентства "Black Box" по борьбе с терроризмом, в Syphon Filter 3 даёт показания Винсу Хэддену, что бы доказать свою непричастность к террористическим актам и применению вирусного оружия, во время Вьетнамской войны служил в 75-м стрелковом подразделении армии США в течение 12 лет, после чего был завербован в Агентство. Его первая встреча с Лиан Син произошла в 1986 году в Афганистане, в котором вёл военную компанию Советский Союз, Гейб спас Лиан жизнь и она согласилась провести диверсию для того, чтобы конвой который охранял Логан мог свободно завести оружие в осаждённый город.

В SF3 сюжет это комбинация приквела и сиквела. приквел - (нам предоставляют историю знакомства основных персонажей), сиквел - (предоставляеться концовка существования Агентства). Все это подается как дача свидетельских показаний и воспоминания главных героев игры.

В то время как Габриэль Логан и Лиан Ксин стоят у могилы Терезы Липан, секретарь штата Винсент Хаден отменяет операцию по захвату Логана и Ксин, заявив что у него другие планы насчет Логана, он хочет обвинить его во время слушания в Конгрессе.

В первом воспоминании Ксин привезла Логана в отель в Токио для убийства Китайского Генерала Ши Хао члена Японской Красной Армии (JRA). Красноармейцы Японии проникли в отель и взяли дочь Японского чиновника в заложники. Логан противостоит им и спасает заложницу. Он узнает, что в конгрессе США на на них завели дело.

Логан рассказывает о своей операции 1999 года с Ксин и Бентоном в Коста-Рике (события предшествующие началу первой игры). Они находят Элис уже убитым. Логан добывает образцы растений и уничтожает вертолет Ромера, в то время как Ксин изучает, что группировка Ромера здесь выращивала. Логан преследует Ромера, не подчиняясь приказу Бентона о перегруппировке. Логан использует джип для того, чтобы успеть запрыгнуть на самолет Ромера. Логан берет под контроль управление самолетом, стреляет в Ромера (одетого в броню как Чейнс) и выталкивает его из грузовой части самолета. Ромер раскрывает парашют и спасается.

Следующие свидетельские показания дает Муджари. Муджари объясняет как он впервые столкнулся с Агентством и вирусом Syphon Filter. В 1984 Муджари работал на Африканский Национальный Совет, он должен был освободить репрессированных Африканцев в Южной Африке. Но проникнув в горные туннели он узнает, что его действия по спасению оказались напрасными. Он забирает образцы Южной Африки и Липан, которая работает на всемирную организацию здравоохранения, их узнает и просит Муджари поработать с вирусом для Фарком.