В этом разделе кратко описан геймплей Resident Evil 5. Перед игрой, настоятельно рекомендуем ознакомиться с ним.
Система прицеливания:
Resident Evil 5 строится на той же схеме прицеливания, что и Resident Evil 4, но с небольшими изменениями. Первое и самое важное это управление, коего теперь аж 4 вида. Поэтому можно подобрать наиболее удобный вариант. Базовое управление не меняется. Поэтому, чтобы выстрелить в кого-нибудь придется остановиться и прицелиться.
Система инвентаря
Другое важное изменение это инвентарь. В Resident Evil 4 приходилось ставить игру на паузу, чтобы включить инвентарь со всеми предметами. В связи с тем, что это бы раздражало игроков в кооперативе, Capcom сделала инвентарь в реальном времени. Всего 9 слотов, по одному предмету на каждый. Крис может всегда попросить патроны и оружие у Шевы, и наоборот. Это позволяет свободно распоряжаться оружием каждому из игроков. Для выбора необходимого предмета нужно зажать определенную кнопку и с помощью стика выбрать предмет. Это дает возможность выбирать оружие очень быстро, не вызывая никаких лишних экранов.
Quick Time Events
Эти моменты немного изменились, так теперь в начале их совсем немного, а ближе к середине игры их становиться значительно больше и сложность возрастает.
Оружие
Система оружия это смесь между классической и той, что была в RE4. Торговца больше нет, но есть специальный экран, где можно покупать или продавать оружие и сокровища, там же можно сделать и апгрейд. Имеется и так называемый «ящик», в который можно складывать ненужное оружие и предметы. Без него бы вещи просто напросто исчезли.
Противник
Монстров тоже немного улучшили по сравнению с RE4. Они стали быстрее, умнее, вооружены тяжелым оружием, с большим арсеналом.
Кооператив
Новая фишка Resident Evil 5 – кооператив. Экран либо делится на 2 части, либо игра идет через интернет. Игроки смогут спокойно входить и выходить из игры. А их место сможет заменить компьютерный напарник. Есть небольшие отличия в оружии, которое будет по умолчанию, и в некоторых спец приемах у Криса и Шевы. К тому же, Шева как вы знаете левша, поэтому меняется расположение персонажа на экране. Игроки смогут обмениваться оружием и даже лечить друг друга благодаря новой системе инвентаря, облегчающему выбор оружия и предметов. Чтобы облегчить игру вдвоем на одном экране изображение первого игрока будет отделяться от изображения второго черной полосой, справа и слева соответственно. Есть в RE5 и система реанимации персонажей. Даже при "смерти" вы сохраняете немного здоровья. Экран краснеет и пульсирует, и ваш персонаж замедляется. Если вы не вылечитесь, то в итоге умрете. Если ваш напарник имеет при себе спрей первой помощи, то он может вылечить вас. Ну а если нет, то умирающего персонажа можно будет воскресить, что даст им достаточно здоровья, чтобы выйти из этого состояния
Режим "наёмников"
Режим "Наемники", который присутствовал в Resident Evil 3 и Resident Evil 4, снова возвращается в Resident Evil 5. Не известно какие будут уровни, но похоже, что будет возможность разблокировать кооперативный режим. Цель не изменилась, нам все так же нужно продержаться до того, как на часах будет ноль. И Крис и Шева определенно будут в игре. Чтобы открыть этот режим надо будет пройти основную сюжетную кампанию.
Другое важное изменение это инвентарь. В Resident Evil 4 приходилось ставить игру на паузу, чтобы включить инвентарь со всеми предметами. В связи с тем, что это бы раздражало игроков в кооперативе, Capcom сделала инвентарь в реальном времени. Всего 9 слотов, по одному предмету на каждый. Крис может всегда попросить патроны и оружие у Шевы, и наоборот. Это позволяет свободно распоряжаться оружием каждому из игроков. Для выбора необходимого предмета нужно зажать определенную кнопку и с помощью стика выбрать предмет. Это дает возможность выбирать оружие очень быстро, не вызывая никаких лишних экранов.
Эти моменты немного изменились, так теперь в начале их совсем немного, а ближе к середине игры их становиться значительно больше и сложность возрастает. 
Режим "Наемники", который присутствовал в Resident Evil 3 и Resident Evil 4, снова возвращается в Resident Evil 5. Не известно какие будут уровни, но похоже, что будет возможность разблокировать кооперативный режим. Цель не изменилась, нам все так же нужно продержаться до того, как на часах будет ноль. И Крис и Шева определенно будут в игре. Чтобы открыть этот режим надо будет пройти основную сюжетную кампанию.